Druk 3D leków: przełom w personalizacji dawek uwzględniający różnice płciowe

Czy druk 3D może zoptymalizować dawki leków?

Różnice w metabolizmie leków między płciami są faktem, z którym lekarze muszą się zmierzyć w codziennej praktyce. Nowe badanie pokazuje, jak technologia druku 3D może pomóc w dostosowaniu dawek doksazosyny do różnic płciowych, oferując potencjalne rozwiązanie problemu działań niepożądanych u kobiet.

Pomimo równej proporcji mężczyzn i kobiet w populacji światowej, w badaniach przedklinicznych i rozwoju leków przez dziesięciolecia dominowały męskie modele zwierzęce i męscy uczestnicy. To doprowadziło do sytuacji, w której wiele leków wykazuje istotne różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice między płciami. Na przykład diazepam wykazuje wyższą objętość dystrybucji u kobiet w porównaniu do mężczyzn, co zmienia się po spożyciu alkoholu. Inne leki, jak digoksyna, zolpidem, temazepam i paracetamol, mają większy klirens wątrobowy u mężczyzn, podczas gdy werapamil, cyklosporyna i erytromycyna są szybciej metabolizowane przez kobiety.

Nieuwzględnienie tych różnic często prowadzi do poważnych skutków ubocznych i zwiększonej śmiertelności u kobiet, podkreślając pilną potrzebę opracowania formulacji leków specyficznych dla płci. Szczególnie istotne jest to w przypadku leków stosowanych w leczeniu powszechnych chorób przewlekłych, takich jak nadciśnienie tętnicze.

Jakie wyzwania niesie stosowanie jednolitych dawek?

Nadciśnienie tętnicze to jedna z najbardziej rozpowszechnionych chorób przewlekłych, definiowana jako trwale podwyższone ciśnienie tętnicze, co czyni ją głównym czynnikiem ryzyka poważnych zaburzeń, takich jak choroby serca i udar mózgu. Dotyka ponad 1,3 miliarda dorosłych na całym świecie i jest w dużej mierze zależna od czynników środowiskowych i stylu życia, co czyni ją chorobą możliwą do zapobiegania. Jednak wielu pacjentów nadal wymaga leków przeciwnadciśnieniowych pomimo interwencji związanych ze stylem życia.

Czy doksazosyna wymaga indywidualizacji dawkowania?

Doksazosyna (mesylan doksazosyny) to alfa-bloker stosowany w leczeniu nadciśnienia, klasyfikowany jako lek klasy II według biofarmaceutycznego systemu klasyfikacji (BCS). Dostępny jest jako tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (Cardura™) lub kontrolowanym uwalnianiu (Cardura XL™) w dawkach 4 mg lub 8 mg na dobę. Formulacja o kontrolowanym uwalnianiu wykorzystuje system terapeutyczny żołądkowo-jelitowy (GITS) dla precyzyjnej kontroli stężenia w osoczu i uproszczonego dawkowania.

Przegląd FDA z 2005 roku dotyczący farmakologii klinicznej i biofarmaceutyki zbadał farmakokinetykę doksazosyny, porównując młodych i starszych mężczyzn i kobiety w celu oceny efektów związanych z wiekiem i płcią. Wyniki wykazały, że formulacja o przedłużonym uwalnianiu 4 mg wykazuje znaczący efekt związany z płcią – u młodych kobiet wartości C_max były wyższe o 45%, a AUC o 46% w porównaniu do młodych mężczyzn.

Czy precyzyjna titracja może zredukować działania niepożądane?

Co więcej, młode kobiety zgłaszały największą liczbę działań niepożądanych (34), z czego 48% wystąpiło w pierwszym dniu leczenia. W rezultacie FDA zaleca rozpoczynanie terapii od dawki 1 mg/dzień dla młodych kobiet. Problem polega jednak na tym, że najniższa dostępna dawka doksazosyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 4 mg, co uniemożliwia przeprowadzenie właściwej titracji. Dodatkowo, systemów GITS (gastrointestinal therapeutic system) nie można przecinać ani kruszyć bez naruszenia mechanizmu kontrolowanego uwalniania.

“Niedostosowanie dawki do różnic płciowych może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, co bezpośrednio wpływa na bezpieczeństwo i skuteczność terapii” – podkreślają autorzy badania.

Czy tradycyjne techniki druku 3D mają swoje ograniczenia?

Aby rozwiązać te ograniczenia, naukowcy wykorzystali technologię druku 3D (3DP), która umożliwia tworzenie spersonalizowanych dawek dostosowanych do konkretnych populacji. W przeciwieństwie do tradycyjnych metod produkcji leków, druk 3D pozwala na precyzyjne dostosowanie dawki przy jednoczesnym zachowaniu profilu przedłużonego uwalniania leku.

Od początku rozwoju farmaceutycznego druku 3D, techniki oparte na ekstruzji, takie jak modelowanie osadzania stopionego materiału (FDM) i ekstruzja półstała (SSE), były szeroko badane ze względu na ich przystępność i łatwość użycia. Jednak obie techniki mają wady, które ograniczają ich zastosowanie w aplikacjach farmaceutycznych. Druk SSE 3D wymaga całkowitego odparowania rozpuszczalnika po drukowaniu, co wymaga długiego czasu suszenia i może komplikować produkcję. Dodatkowo, żelowy materiał półstały niesie ryzyko utraty kształtu lub zapadnięcia się materiału po drukowaniu. Z kolei druk FDM 3D nie wykazuje takich problemów po przetworzeniu, ale jest czasochłonny ze względu na proces produkcji filamentu poprzez ekstruzję na gorąco (HME), który musi spełniać określone właściwości mechaniczne i reologiczne. Ponadto, podwójne zastosowanie procesów termicznych, zarówno w HME, jak i FDM, może prowadzić do degradacji leku, co czyni FDM nieodpowiednim dla leków o niskich temperaturach topnienia lub wrażliwych na temperaturę.

Czy bezpośrednia ekstruzja proszku zmienia reguły gry?

W badaniu wykorzystano nowatorską metodę bezpośredniej ekstruzji proszku (DPE), która eliminuje potrzebę produkcji filamentu, wykorzystując bezpośrednio proszek. Ta innowacyjna technologia została po raz pierwszy użyta w 2019 roku przez Goyanes i współpracowników do drukowania tabletek (znanych jako Printlets™) zawierających itrakonazol i hydroksypropylocelulozę (HPC). Ta innowacyjna technologia została już zaadaptowana przez wiodące firmy farmaceutyczne jak FABRX Ltd. i Triastek, co potwierdza jej potencjał do zastosowania w warunkach zgodnych z Dobrą Praktyką Wytwarzania (GMP).

Jako stosunkowo nowa technologia, badania nad farmaceutycznym drukiem DPE 3D są wciąż w początkowej fazie. Do tej pory zbadano tylko ograniczoną liczbę eksperymentalnych postaci leku, w tym tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu różnych substancji czynnych, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu kofeiny i paracetamolu, formulacje pediatryczne prazykwantelu oraz leki opioidowe o właściwościach zapobiegających nadużywaniu i odpornych na alkohol. Technologia była również wykorzystywana do produkcji minitabletek (<100 mg) z wysoką zawartością nifedypiny, tabletek na bazie cyklodekstryny z niklosamidem w celu poprawy rozpuszczalności oraz pediatrycznych minitabletek budezonidu.

Badacze stworzyli formulację składającą się z zaledwie trzech składników: 95% w/w Klucel JF (hydroksypropylceluloza), 4% w/w D-mannitolu i 1% w/w mesylanu doksazosyny. Ta prosta formulacja zmniejsza potrzebę stosowania dodatkowych substancji pomocniczych, takich jak wypełniacze, środki wiążące czy substancje poślizgowe, które są często wymagane w konwencjonalnych procesach tabletkowania i mogą wprowadzać dodatkowe różnice międzypłciowe.

Jak działa proces drukowania? Przygotowany “pharma-ink” (mieszanina leku i substancji pomocniczych) jest dodawany do drukarki farmaceutycznej 3D M3DIMAKER™ z przystawką do bezpośredniej ekstruzji proszku. Drukarka tworzy tabletki o różnych geometriach, przy czym szerokość tabletki odpowiada pożądanej masie i docelowej dawce doksazosyny.

Czy wydrukowane tabletki spełniają normy jakości?

Wszystkie wydrukowane tabletki miały wysoką rozdzielczość i biały kolor, bez przebarwień podczas lub po drukowaniu. Zdjęcia SEM (skaningowy mikroskop elektronowy) ukazały wyraźnie widoczne poszczególne warstwy drukowane, bez przerw czy niespójności między warstwami. Spójne osadzanie pharma-ink skutkuje mocną tabletką o jednolitej gęstości. Wysoka wytrzymałość mechaniczna tabletek została potwierdzona danymi dotyczącymi siły łamania – średnia siła łamania najmniejszej tabletki (6 × 3,6 mm) wynosiła 483 ± 1 N, bardzo blisko maksymalnej wartości mierzalnej przez tester twardości (500 N).

Czy drukowane tabletki spełniają wymagania jakościowe? Analiza termograwimetryczna (TGA) wykazała, że temperatura drukowania (170°C) jest znacznie niższa niż temperatura degradacji wszystkich składników, co potwierdza, że druk 3D nie prowadzi do degradacji leku ani substancji pomocniczych. D-mannitol wykazał najniższą temperaturę początku degradacji wynoszącą 239°C, następnie doksazosyna przy 277°C i Klucel JF przy 285°C.

Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC) została przeprowadzona w celu oceny struktury stanu stałego API samego w sobie, ponieważ wiadomo z literatury, że zawiera wiele polimorfów. Pierwszy polimorf (i najmniej stabilny) topi się przy T_max 230°C i rekrystalizuje przy T_max 236°C. Następnie następuje kolejne topnienie i rekrystalizacja każdego polimorfów w próbce, aż ostatni polimorf topi się i rekrystalizuje w najbardziej stabilny polimorf przy T_max 280°C. Pierwsze topnienie polimorfów zachodzi w temperaturze 230°C, znacznie powyżej stosowanej temperatury drukowania (170°C), co oznacza, że rekrystalizacja lub topnienie nie powinny zachodzić podczas drukowania.

Dodatkowo, badania przy użyciu spektroskopii FTIR potwierdziły, że doksazosyna jest krystaliczna w pharma-ink, ale staje się molekularnie rozproszona w matrycy polimerowej podczas ekstruzji, tworząc amorficzną dyspersję stałą w tabletkach.

Czy geometria tabletki wpływa na uwalnianie leku?

Kluczowym aspektem badania było testowanie profili uwalniania leku z tabletek o różnych geometriach. Badacze odkryli, że stosunek powierzchni do objętości (SA:V) ma krytyczny wpływ na profil uwalniania leku. Mniejsze tabletki (6 × 3,6 mm) wykazywały szybsze początkowe uwalnianie doksazosyny w porównaniu do większych tabletek (8 × 3,6 mm i 10 × 3,6 mm).

HPC jest polimerem pęczniejącym, wykazującym typowe zachowanie hydrożelu w kontakcie z roztworem, przy czym HPC o wyższej masie cząsteczkowej wykazują większą pęcznienie. Tabletki o większym początkowym stosunku SA:V (6 × 3,6) prawdopodobnie ulegają szybszemu i bardziej jednolitemu pęcznieniu, eksponując większą powierzchnię na medium rozpuszczające wcześniej w porównaniu do większych tabletek (10 × 3,6). W pierwszych 60 minutach rozpuszczania najmniejsza tabletka 6 × 3,6 wykazuje gwałtowne uwolnienie doksazosyny, ponieważ każdy lek obecny w warstwie zewnętrznej rozpuszcza się szybko. Gdy HPC pęcznieje i z czasem tworzy warstwę żelu, uwalnianie leku zwalnia i osiąga stan stacjonarny, kontrolowany przez dyfuzję przez żel lub erozję polimeru.

Aby ustandaryzować profile uwalniania dla różnych dawek, naukowcy wprowadzili innowacyjne rozwiązanie – centralne kanały w większych tabletkach. Ta modyfikacja pozwoliła na uzyskanie tego samego teoretycznego stosunku SA:V dla wszystkich tabletek, co doprowadziło do bardziej porównywalnych profili uwalniania in vitro. Wszystkie tabletki uwalniały około 100% leku w ciągu 16 godzin, co potwierdza ich zdolność do zapewnienia przedłużonego uwalniania.

Brak gwałtownego uwolnienia w tabletkach z kanałami można przypisać kanałom ułatwiającym bardziej kontrolowany proces hydratacji. Prawdopodobnie pozwoliło to na szybsze i bardziej jednolite tworzenie warstwy żelu otaczającej tabletkę, tym samym moderując uwalnianie leku. Początkowo medium rozpuszczające może preferencyjnie przenikać przez kanał, spowalniając ogólne uwalnianie leku przez całą matrycę. W przeciwieństwie do tego, najmniejsza tabletka bez kanału (6 × 3,6) wykazywała mniej kontrolowaną hydratację, prowadzącą do opóźnionego tworzenia warstwy żelu, a tym samym do początkowego gwałtownego uwolnienia leku.

Jakie modele kinetyki najlepiej opisują uwalnianie leku?

Aby określić model kinetyki uwalniania leku, który najlepiej opisuje profil przedłużonego uwalniania każdej tabletki, zbadano różne modele, dopasowując profile rozpuszczania in vitro do modeli kinetycznych: zerowego rzędu, pierwszego rzędu, Korsmeyer-Peppas i Hixson-Crowell. Wśród tabletek bez kanału model Hixson-Crowell zapewnił najlepsze dopasowanie. Model ten zakłada, że rozpuszczanie zachodzi w płaszczyznach równoległych do powierzchni postaci leku, przy czym powierzchnia zmniejsza się proporcjonalnie w czasie, podczas gdy geometria pozostaje stała. Koreluje to dobrze z jednolitą cylindryczną strukturą tabletek bez kanału, która sprzyja konsekwentnemu rozpuszczaniu powierzchni.

Model Korsmeyer-Peppas również wykazał silne dopasowanie dla tabletek bez kanału, z wysokimi wartościami R² bliskimi 1. Model ten opisuje uwalnianie leku z matryc polimerowych, takich jak hydrożel, gdzie zachodzą wielorakie mechanizmy, takie jak dyfuzja, pęcznienie i erozja. Co istotne, różne stosunki SA:V wśród trzech tabletek bez kanału skutkują różnymi wykładnikami uwalniania (n) w modelu Korsmeyer-Peppas. Dla cylindrycznej geometrii mniejszych tabletek 6 × 3,6 i 8 × 3,6 mechanizm uwalniania odpowiada transportowi anomalnemu (0,45 < n < 0,89), wskazując na kombinację dyfuzji leku i pęcznienia polimeru. W przeciwieństwie do tego, największa tabletka wykazuje transport super case II (n > 0,89), gdzie uwalnianie leku jest głównie napędzane przez ekstensywną relaksację polimeru lub pęcznienie.

Tabletki zawierające kanały również wykazały silną korelację z modelem Korsmeyer-Peppas, osiągając wysokie wartości R² 0,9937 i 0,9834. Zarówno Ch 8 × 3,6, jak i Ch 10 × 3,6 wykazały transport super case II, przypisywany szybszemu tworzeniu warstwy żelu, jak również zwiększonej hydratacji i większej relaksacji polimeru ułatwionej przez obecność kanałów.

Czy ten przełom wpłynie na codzienną praktykę lekarską?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? Przede wszystkim, technologia DPE 3DP umożliwia precyzyjne dostosowanie dawki doksazosyny dla pacjentów, szczególnie młodych kobiet, które są nieproporcjonalnie dotknięte standardowymi praktykami dawkowania. Druk 3D pozwala na wytwarzanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu z precyzyjnie dostosowanymi dawkami (1 mg, 2 mg i 3 mg) z jednej partii pharma-ink, co ułatwia titrację dawki.

Druk 3D leków może rozwiązać problem różnic płciowych w dawkowaniu i terapiach lekowych, umożliwiając wysoce dostosowywalne i spersonalizowane leki. Jak pokazano w tym badaniu, dostosowane dawki mogą być wytwarzane dla każdej płci, biorąc pod uwagę fakt, że mężczyźni i kobiety metabolizują leki inaczej ze względu na różnice w masie ciała, składzie tłuszczu, aktywności enzymów i poziomach hormonów.

Czy technologia ta może zmienić sposób, w jaki przepisujemy leki uwzględniając różnice płciowe? Jak mogłaby wyglądać implementacja takiego rozwiązania w codziennej praktyce? To pytania, które warto rozważyć w kontekście tych obiecujących wyników.

Badanie to pokazuje potencjał druku 3D w tworzeniu spersonalizowanych leków, które uwzględniają różnice fizjologiczne między płciami. Technologia ta może być szczególnie wartościowa w farmacji szpitalnej lub aptecznej, umożliwiając wytwarzanie leków na żądanie z precyzyjnie dostosowanymi dawkami.

“Nasze badanie demonstruje możliwość produkcji tabletek z precyzyjnie dobraną dawką za pomocą DPE 3DP, zachowując przy tym stabilność leku oraz kontrolowany profil uwalniania” – podsumowują badacze. “Ta technologia otwiera drogę do medycyny personalizowanej, dostosowanej do indywidualnych potrzeb farmakokinetycznych pacjentów”.

Dla lekarzy oznacza to potencjalnie nowe narzędzie w arsenale terapeutycznym, które może pomóc w lepszym dostosowaniu leczenia do różnic płciowych oraz zmniejszeniu ryzyka działań niepożądanych, szczególnie u kobiet.

Podsumowanie

Technologia druku 3D otwiera nowe możliwości w personalizacji dawek leków, szczególnie w kontekście różnic płciowych w metabolizmie. Badanie koncentruje się na doksazosynie – leku przeciwnadciśnieniowym, który wykazuje znaczące różnice w działaniu między płciami, z wyższym ryzykiem działań niepożądanych u młodych kobiet. Wykorzystując nowatorską metodę bezpośredniej ekstruzji proszku (DPE), badacze stworzyli tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu w różnych dawkach (1-3 mg), dostosowanych do potrzeb pacjentów. Wydrukowane tabletki charakteryzowały się wysoką jakością, stabilnością termiczną i kontrolowanym profilem uwalniania leku przez okres 16 godzin. Wprowadzenie centralnych kanałów w większych tabletkach pozwoliło na standaryzację profili uwalniania. Technologia ta może zrewolucjonizować podejście do terapii, umożliwiając precyzyjne dostosowanie dawek leków do różnic fizjologicznych między płciami, co może przyczynić się do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.