Blokada alfa w pheochromocytoma: kiedy dłużej znaczy gorzej

Czy przedłużona blokada alfa rzeczywiście chroni przed kryzysem nadciśnieniowym?

Pheochromocytoma to guzy neuroendokrynne wywodzące się z komórek chromochłonnych rdzenia nadnerczy, które wydzielają katecholaminy i mogą prowadzić do gwałtownych wahań ciśnienia tętniczego. Resekcja chirurgiczna pozostaje metodą z wyboru, jednak niesie wysokie ryzyko poważnej niestabilności hemodynamicznej podczas znieczulenia i manipulacji guzem. Aby zminimalizować to ryzyko, złotym standardem jest przedoperacyjna blokada alfa-adrenergiczna – zazwyczaj z użyciem doxazosyny (selektywny antagonista α₁) lub phenoksybenzaminy (nieselektywny, nieodwracalny antagonista α).

Dotychczas zakładano, że im dłużej trwa blokada i im wyższa dawka, tym lepsze przygotowanie pacjenta i mniejsze ryzyko kryzysu nadciśnieniowego (SBP >200 mm Hg). Jednak najnowsze doniesienia podważają tę zasadę. Badania Konga i Yao wykazały, że przedłużanie blokady powyżej 14–30 dni nie tylko nie poprawia stabilności hemodynamicznej, ale zwiększa ryzyko pooperacyjnego niedociśnienia wymagającego wsparcia wazopresyjnego. Pojawia się więc pytanie: czy tradycyjne podejście – długa blokada z eskalacją dawki – jest rzeczywiście optymalne?

Niniejsze badanie retrospektywne objęło 110 pacjentów operowanych z powodu pheochromocytoma w latach 2003–2022 w ośrodku trzeciego stopnia referencyjności. Głównym celem było określenie, czy typ blokady alfa (doxazosyna vs phenoksybenzamina), czas jej trwania oraz dawka końcowa wpływają na ryzyko i czas trwania śródoperacyjnego kryzysu nadciśnieniowego (SBP >200 mm Hg), a także na częstość pooperacyjnego stosowania leków wazopresyjnych.

Jak przeprowadzono analizę 110 operacji pheochromocytoma?

Do badania włączono pacjentów z pooperacyjnym rozpoznaniem histopatologicznym pheochromocytoma, którzy przeszli laparoskopową adrenalektomię w latach 2003–2022. Wykluczono przypadki z chorobą przerzutową, obustronnym pheochromocytoma, niekompletnymi danymi oraz konwersją do operacji otwartej. Pacjenci, u których guz okazał się nieaktywny hormonalnie (incidentaloma) i nie otrzymali przedoperacyjnej blokady alfa, również nie zostali uwzględnieni.

Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie phenoksybenzyną (2003–2011) lub doxazosyną (od 2012 r., ze względu na zmiany dostępności leku). Dawki były dobierane indywidualnie w oparciu o odpowiedź kliniczną. W przypadku współistniejącej tachykardii dodawano β-blokery. Mediana czasu przygotowania wynosiła 44 dni dla doxazosyny i 21 dni dla phenoksybenzaminy (p = 0,0065). Mediana dawki końcowej: 11 mg doxazosyny i 30 mg phenoksybenzaminy.

Głównym punktem końcowym było wystąpienie kryzysu nadciśnieniowego – zdefiniowanego jako SBP >200 mm Hg utrzymujące się >1 minuty. Wtórnymi punktami końcowymi były: całkowity czas trwania kryzysu, stosowanie leków rozszerzających i zwężających naczynia, pooperacyjne zapotrzebowanie na leki wazopresyjne, długość hospitalizacji oraz powikłania według klasyfikacji Clavien-Dindo.

Dane zbierano retrospektywnie z dokumentacji elektronicznej i papierowej. Ciśnienie mierzono co 5 minut podczas operacji. Do analizy wykorzystano regresję logistyczną (jedno- i wieloczynnikową) oraz korelację rang Spearmana. Istotność statystyczną określono na poziomie p < 0,05.

Dlaczego dłuższa blokada alfa zwiększa ryzyko kryzysu?

Przedoperacyjne SBP było istotnie wyższe w grupie doxazosyny: 135,0 mm Hg vs 125,0 mm Hg (p = 0,03). Częstość wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego (SBP >200 mm Hg) wynosiła 32,1% w grupie doxazosyny i 23,6% w grupie phenoksybenzaminy (różnica nieistotna statystycznie). Jednak czas trwania kryzysu był znacząco dłuższy w grupie doxazosyny: mediana 15,0 min vs 10,0 min (p = 0,03).

Kluczowym odkryciem było wykazanie, że przedłużona blokada alfa (>30 dni) zwiększa ryzyko kryzysu nadciśnieniowego ponad trzykrotnie (OR 3,22; 95% CI: 1,22–8,51; p = 0,018). Co więcej, czas trwania blokady wykazywał silną dodatnią korelację z czasem trwania kryzysu w całej grupie badanej (ρ = 0,77, p < 0,01). U pacjentów leczonych doxazosyną >30 dni kryzys trwał średnio 30 min vs 10 min u tych leczonych ≤14 dni (p = 0,04).

Analiza wieloczynnikowa potwierdziła trzy niezależne czynniki ryzyka kryzysu nadciśnieniowego: blokadę alfa >30 dni (OR 3,22), cukrzycę (OR 2,99; p = 0,021) oraz stężenie metanefryny w moczu >10× górnej granicy normy (OR 3,89; p = 0,037). Nie stwierdzono związku między dawką końcową blokera alfa a ryzykiem lub czasem trwania kryzysu – ani dla doxazosyny, ani dla phenoksybenzaminy.

Pacjenci wymagający pooperacyjnego wsparcia wazopresyjnego mieli istotnie dłuższe epizody śródoperacyjnego nadciśnienia: 22,5 min vs 10,0 min (p = 0,038), oraz dłuższą przedoperacyjną blokadę: 53 dni vs 28 dni (p = 0,007). Sugeruje to, że długotrwała blokada alfa może osłabiać mechanizmy kompensacyjne naczyniowe, zwiększając zarówno czas trwania kryzysu, jak i zapotrzebowanie na farmakologiczne wsparcie po operacji.

Czy phenoksybenzamina jest bezpieczniejsza niż doxazosyna?

Pacjenci przygotowywani doxazosyną wymagali śródoperacyjnego wsparcia wazopresyjnego znacznie częściej niż ci leczeni phenoksybenzyną: 39,6% vs 10,9% (p < 0,001). Podobna tendencja dotyczyła pooperacyjnego stosowania leków wazopresyjnych: 30,9% vs 14,5% (p = 0,07). Długość hospitalizacji była dłuższa w grupie doxazosyny: mediana 3 dni vs 2 dni (p < 0,001).

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości stosowania leków rozszerzających naczynia czy β-blokerów śródoperacyjnie. Częstość powikłań ogółem wynosiła 25,5%, przy czym 71,4% stanowiły powikłania stopnia 1–2 według Clavien-Dindo. Nie odnotowano różnic w ciężkich powikłaniach (stopień 3–5) między grupami: 5 przypadków (DOX) vs 3 (PXB), p = 0,72. W grupie phenoksybenzaminy wystąpił jeden zgon (pacjentka w stanie ogólnym ASA IV z pheochromocytoma wydzielającym ACTH i zespołem Cushinga, zmarła w 9. dobie po operacji z powodu zespołu ostrej niewydolności oddechowej).

Phenoksybenzamina, jako nieselektywny i nieodwracalny antagonista α₁ i α₂, może zapewniać bardziej stabilną blokadę receptorów adrenergicznych niż selektywna doxazosyna. Wyniki te potwierdzają wcześniejsze doniesienia wskazujące, że phenoksybenzamina może oferować lepszą kontrolę hemodynamiczną podczas operacji pheochromocytoma, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (cukrzyca, wysoka aktywność hormonalna guza).

Czy eskalacja dawki poprawia kontrolę ciśnienia?

Dotychczas standardem było stopniowe zwiększanie dawki blokera alfa aż do osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia (<130/80 mm Hg siedząc, >90 mm Hg stojąc, tętno 60–70/min). Jednak w niniejszym badaniu wyższa dawka końcowa – ani doxazosyny, ani phenoksybenzaminy – nie wiązała się z mniejszym ryzykiem ani krótszym czasem trwania kryzysu nadciśnieniowego.

Jedynym istotnym znaleziskiem była dodatnia korelacja między dawką phenoksybenzaminy a przedoperacyjnym rozkurczowym ciśnieniem tętniczym (ρ = 0,58, p = 0,003). Może to wynikać z mechanizmu działania phenoksybenzaminy: blokada receptorów α₂ prowadzi do zwiększonego uwalniania noradrenaliny, co może przeciwdziałać rozszerzeniu naczyń poprzez stymulację receptorów β₁ i β₂. Jednocześnie przewlekłe rozszerzenie naczyń może aktywować układ renina-angiotensyna-aldosteron, promując zatrzymywanie płynów i podwyższając ciśnienie rozkurczowe.

W przeciwieństwie do tego, doxazosyna – jako selektywny antagonista α₁ – nie wpływa na receptory α₂, co może tłumaczyć brak takiej korelacji. Wyniki te są zgodne z niedawnym doniesieniem Holschera i współpracowników, którzy wykazali, że porzucenie tradycyjnej eskalacji dawki nie zwiększa ryzyka niestabilności hemodynamicznej. Sugeruje to, że rutynowe zwiększanie dawek może być nieuzasadnione, a dobór dawki należy ograniczyć do pacjentów z udokumentowanymi czynnikami ryzyka (wysoka aktywność guza, cukrzyca).

Co to oznacza dla codziennej praktyki chirurgicznej?

Wyniki badania podważają dwa fundamentalne założenia dotyczące przedoperacyjnego przygotowania w pheochromocytoma: że dłuższa blokada alfa jest bezpieczniejsza oraz że wyższe dawki zapewniają lepszą kontrolę hemodynamiczną. Okazuje się, że przedłużanie blokady powyżej 30 dni nie tylko nie chroni przed kryzysem nadciśnieniowym, ale wręcz zwiększa jego ryzyko oraz czas trwania. Pacjenci z długim okresem przygotowania częściej wymagali pooperacyjnego wsparcia wazopresyjnego, co sugeruje osłabienie mechanizmów kompensacyjnych naczyniowych.

Autorzy badania proponują skrócenie czasu przedoperacyjnej blokady alfa do <30 dni, co może zmniejszyć ryzyko kryzysu i poprawić wyniki pooperacyjne. Dobór dawki należy stosować selektywnie – u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (cukrzyca, stężenie metanefryny >10× górnej granicy normy), a nie rutynowo u wszystkich. Phenoksybenzamina może być preferowanym wyborem u pacjentów z wysokim ryzykiem niestabilności hemodynamicznej, ze względu na lepszą kontrolę ciśnienia i rzadsze stosowanie leków wazopresyjnych.

Ograniczeniem badania jest jego retrospektywny charakter oraz niewielka liczba ciężkich powikłań, co ogranicza moc statystyczną do oceny rzadkich zdarzeń (np. zgonów). Dłuższy czas przygotowania w grupie doxazosyny mógł wpłynąć na wyniki, choć korelacja między czasem blokady a czasem trwania kryzysu była obecna w obu grupach. Brak w pełni ujednoliconego protokołu stosowania leków wpływających na napięcie naczyń odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną, ale może być źródłem zmienności.

Mimo tych ograniczeń badanie wnosi istotny wkład do wiedzy o perioperacyjnym postępowaniu w pheochromocytoma. Jest pierwszym, które wskazuje, że przedłużona blokada alfa może mieć negatywne konsekwencje hemodynamiczne, oraz że wyższe dawki nie przynoszą dodatkowych korzyści. Wyniki te powinny skłonić do krytycznej oceny obecnych protokołów i uniknięcia nadmiernego leczenia.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla chirurgów endokrynologicznych?

Przedoperacyjna blokada alfa trwająca powyżej 30 dni nie tylko nie zmniejsza ryzyka śródoperacyjnego kryzysu nadciśnieniowego, ale stanowi niezależny czynnik ryzyka jego wystąpienia (OR 3,22). Przedłużona blokada wiązała się z dłuższym czasem trwania kryzysu, częstszym stosowaniem leków wazopresyjnych po operacji oraz wydłużonym pobytem w szpitalu – szczególnie u pacjentów otrzymujących doxazosynę. Wyższe dawki blokerów alfa nie poprawiały kontroli ciśnienia, co podważa zasadność tradycyjnej eskalacji dawki. Doxazosyna, w porównaniu do phenoksybenzaminy, wiązała się z gorszymi wynikami perioperacyjnymi, w tym dłuższymi epizodami nadciśnienia, częstszym stosowaniem leków wazopresyjnych i dłuższą hospitalizacją. Wyniki te kwestionują dotychczasowe założenia dotyczące optymalnego czasu trwania i dawkowania przedoperacyjnej blokady alfa w chirurgii pheochromocytoma i wskazują na potrzebę krytycznej rewizji obecnych protokołów w celu zmniejszenia ryzyka nadmiernego leczenia i poprawy bezpieczeństwa pacjentów.